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Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13271 (2023) Citare questo articolo

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È stato confermato che il polimorfismo rs2736100 (A > C) del secondo introne della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT) è strettamente associato al rischio di cancro al polmone (LC), ma non esiste ancora una conclusione univoca sui risultati della sua associazione con LC. Questo studio ha incluso studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) e studi caso-controllo riportati finora su questa associazione tra il polimorfismo TERT rs2736100 e LC per chiarire tale correlazione con LC e le differenze in essa tra diverse etnie e diversi tipi di LC. Le letterature pertinenti pubblicate prima del 7 maggio 2022 sul "polimorfismo TERT rs2736100 e suscettibilità LC" nei database PubMed, EMbase, CENTRAL e MEDLINE sono state ricercate tramite Internet e i dati sono stati estratti. L'analisi statistica dei dati è stata eseguita nel software Revman5.3, incluso il disegno di diagrammi forestali, il disegno di diagrammi a imbuto e così via. L'analisi della sensibilità e dei bias di pubblicazione è stata eseguita nel software Stata 12.0. L'allele C di TERT rs2736100 era associato al rischio di LC (popolazione complessiva: [OR] = 1,21, IC 95% [1,17, 1,25]; caucasici: [OR] = 1,11, IC 95% [1,06, 1,17]; asiatici : [OR] = 1,26, IC al 95% [1,21, 1,30]) e gli asiatici avevano un rischio più elevato di LC rispetto ai caucasici (C vs. A: caucasici: [OR] = 1,11 / asiatici: [OR]) = 1,26) . Anche gli altri modelli genetici hanno mostrato risultati simili. I risultati dell'analisi stratificata dei pazienti con LC hanno mostrato che l'allele C era associato al rischio di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e adenocarcinoma polmonare (LUAD) e il rischio di NSCLC e LUAD negli asiatici era superiore a quello dei pazienti con LC. Caucasici. L'allele C era associato al rischio di carcinoma polmonare a cellule squamose (LUSC) e carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) negli asiatici ma non nei caucasici. I pazienti con NSCLC ([OR] = 1,27) avevano una correlazione più forte rispetto ai pazienti con SCLC ([OR] = 1,03) e i pazienti LUAD ([OR] = 1,32) avevano una correlazione più forte rispetto ai pazienti LUSC ([OR] = 1,09). Inoltre, l'allele C di TERT rs2736100 era associato al rischio di LC, NSCLC e LUAD sia nei gruppi di fumatori che in quelli di non fumatori, e il rischio di LC nei non fumatori di diversi gruppi etnici era superiore a quello dei fumatori. Negli asiatici, le donne non fumatrici erano maggiormente a rischio di sviluppare LUAD. L'allele C di TERT rs2736100 è un fattore di rischio per LC, NSCLC e LUAD in diversi gruppi etnici e la popolazione asiatica è a rischio più comune. L'allele C è un fattore di rischio per LUSC e SCLC negli asiatici ma non nei caucasici. E il fumo non è il fattore più critico che causa la variazione di TERT rs2736100 per aumentare il rischio della maggior parte delle LC (NSCLC, LUAD). Pertanto, la LC è una malattia multieziologica causata da una combinazione di fattori genetici, ambientali e di stile di vita.

Il cancro del polmone (LC) è uno dei tumori con un alto tasso di mortalità nel mondo, rappresentando circa un quarto di tutti i decessi per cancro1. E il fumo è attualmente considerato un importante fattore di rischio per questa malattia2. Inoltre, anche l’esposizione a fattori ambientali come radon, fumo passivo e polvere, amianto, fumi di cucina e inquinamento atmosferico sono le principali cause di LC nei non fumatori3,4,5,6. Tuttavia, non sono solo i fattori ambientali ma anche le differenze genetiche che contribuiscono alla suscettibilità alla LC. Negli ultimi due decenni, studi di associazione genome-wide (GWAS) multi-popolazione hanno identificato dozzine di loci a rischio per LC7,8 e la maggior parte di questi loci sono concentrati in 5p15.33 (telomerasi inversa trascrittasi - labbro leporino e palatoschisi transmembrana proteina 1)regione TERT-CLPTM1L9,10,11,12. Diversi studi di localizzazione precisa negli anni successivi hanno anche identificato alcuni nuovi loci di rischio per LC in questa regione13,14,15. I telomeri sono costituiti da "TTAGGG" ripetuti alle estremità dei cromosomi che si accorciano gradualmente in lunghezza con ogni ciclo di divisione cellulare fino all'attivazione dell'arresto del ciclo cellulare, processo noto come senescenza replicativa16,17,18,19. I telomeri possono normalmente essere allungati dalla ribonucleoproteina telomerasi per mantenere il potenziale di replicazione20,21. Nelle cellule tumorali umane, tuttavia, la telomerasi è stata attivata per sfuggire all'arresto iniziale della crescita e continuare a dividersi22. La crescita e la proliferazione illimitata delle cellule in seguito all'attivazione della telomerasi è uno dei fenotipi clinici del cancro23,24,25. È stato dimostrato che i telomeri lunghi possono favorire la sopravvivenza di cellule con alterazioni oncogene acquisite del DNA, favorendo così la tumorigenesi26,27,28. La telomerasi è costituita da una componente proteica catalitica codificata dal gene TERT e da un modello di RNA codificato dal componente RNA della telomerasi (TERC). Tra questi, TERT si trova sul braccio corto 15.33 del cromosoma 5 (5p15.33), che è responsabile della codifica della subunità catalitica della telomerasi29, della regolazione del livello di espressione della telomerasi e del mantenimento della lunghezza dei telomeri, della stabilità cromosomica e della proliferazione cellulare aggiungendo "TTAGG" si ripete alla fine dei cromosomi30,31.

C) polymorphism located in the second intron of TERT is the most common SNP in the TERT gene, and its association with cancer susceptibility, including LC, has been reported in various malignant tumors29. In TERT rs2736100, the C allele upregulates TERT expression in normal and LC tissues19 and is associated with longer telomere length35,43. Studies also have found that the increased telomere length of the C allele is associated with cancer44. Some studies have also shown an increased frequency of the C allele of TERT rs2736100 in LC patients9,45,46,47,48. These evidences imply that the C allele upregulates TERT expression, maintains and prolongs telomere length, and thus increases the risk of LC. In addition, some studies have conducted racial stratification analysis for different types of LC and proved that the influence of TERT variants in Asians is stronger than that in Caucasians45,49. These results in turn imply that the frequency of TERT rs2736100 variants varies across ethnic populations. However, there are some studies have not found the association between the C allele and LC50,51. The reasons for these different results may also be related to different ethnicities, countries, research methods, sample sizes, LC types, and linkage disequilibrium patterns. Therefore, there’s inconsistency in the results of the association of TERT rs2736100 with LC. While meta-analysis is an effective way to combine data to increase the sample size, obtain sufficient power to clarify inconsistent results in genetic association studies52./p> C) polymorphisms with LC up to date with the aim of clarifying its association with LC and the differences in this association between different ethnicities and different types of LC./p> 0.1 or I2< 50%), the fixed-effects model was used for statistical analysis; otherwise, the random-effects model was used for statistical analysis. The effect size and effect value of the statistical results were presented by OR value and 95% CI. Begg's Test and Egger's Test were performed in Stata 14.0 software to assess publication bias among studies, and sensitivity analysis was performed to assess the results of statistical analysis with greater heterogeneity. TSA 0.9.5.10 software was performed for the Trial sequential analysis(TSA) tests to evaluate the stability of the conclusion ((Type I error) probability = 5%, statistical test power = 80%, relative risk reduction = 20%)./p> 0.1 or I2 < 50%) and random-effects model (P < 0.1 or I2 > 50%) were used to analyze each subgroup due to the different heterogeneity of each subgroup. Meta-analysis showed that people with "C" genotype had higher risks of LC than those with "A" genotype (P < 0.00001), and Asians had higher risks of LC than Caucasians (CC vs. AA: Caucasians: [OR] = 1.33/Asians: [OR] = 1.60; CA vs. AA: Caucasians: [OR] = 1.17/Asians: [OR] = 1.26; CA + CC vs. AA: Caucasians: [OR] = 1.22/Asians: [OR] = 1.34; CC vs. AA + CA: Caucasians: [OR] = 1.19/Asians: [OR] = 1.41) (Fig. 2b–e, Table 5). It’s also found that carriers of the CC genotype ([OR] = 1.56) were more likely to develop LC than carriers of the CA genotype ([OR] = 1.25) (Table 5)./p> 0.05) (Table 7)./p> 50%), and this heterogeneity mainly exists in Asians (Table 5). In the stratified analysis, the allele model (C vs. A) of NSCLC and LUAD analysis results in the overall population also showed a certain degree of heterogeneity (P < 0.1 or I2> 50%), and this heterogeneity mainly existed in Asians (Table 6)./p> 0.05, PEgger > 0.05) (Tables 5, 6/Figs. S10–S12 in supplemental content)./p> C) polymorphism in the second intron of TERT is related to cancer44. A number of research reports have also reported that the frequency of the C allele of TERT rs2736100 increases in patients with LC9,45,46,47,48. It’s showed that the C allele can upregulate the expression of TERT, maintain and prolong telomere length, thereby increasing the risk of LC. However, due to the existence of factors such as ethnic differences, different types of LC, environmental pollution and smoking, the association between TERT rs2736100 polymorphism and LC still lacks a unified conclusion. This study included the data of GWAS and case–control studies on the association of rs2736100 polymorphism with LC that have been reported so far to clarify the association between this polymorphism and LC and the differences in the association between different ethnic groups and different types of LC./p>

C) polymorphism and lung cancer risk: a comprehensive meta-analysis. Sci Rep 13, 13271 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40504-y/p>